Недавнее исследование ученых пролило свет на новую роль белка хантингтина в восстановлении ДНК, что имеет отношение к болезни Хантингтона (БХ). Исследователи обнаружили, что этот белок помогает в создании молекул поли ADP-рибозы (PAR), которые действуют как медиаторы восстановления, собирая необходимые компоненты вокруг поврежденной ДНК, пишет ScienceBlog.
Это открытие, опубликованное в журнале PNAS, позволяет глубже понять молекулярные механизмы восстановления ДНК и их дисфункцию у людей с БХ. У здоровых людей хантингтин стимулирует производство PAR, что способствует эффективному восстановлению ДНК. Однако у людей с болезнью Хантингтона мутировавшая форма этого белка не может стимулировать выработку PAR, что приводит к нарушению механизмов восстановления.
Эта работа основана на результатах, полученных ранее сотрудниками лаборатории Труант Университета Макмастера, которые впервые связали хантингтин с восстановлением ДНК в 2018 году. Ведущий автор работы Тамара Майури объясняет, что они ожидали более высокий уровень PAR у пациентов с БХ из-за повышенного повреждения ДНК, но обнаружили обратное — значительно более низкий уровень наблюдался не только у пациентов с симптомами, но и у носителей гена без симптомов.
Данный вывод опровергает предыдущие знания, полученные в ходе исследований других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, где уровень PAR, как правило, повышен. Разительный контраст, наблюдаемый при болезни Хантингтона, позволяет по-новому взглянуть на то, как восстановление ДНК может быть уникально нарушено и изменено при этом заболевании.
В исследовании также рассматриваются эволюционные последствия полученных результатов. Оно предполагает потенциальную связь между болезнью Хантингтона и устойчивостью к раку, как объясняет старший автор Рэй Труант, профессор биохимии в Университете Макмастера. Он отметил, что ингибиторы PARP — препараты, которые в настоящее время используются в терапии рака для блокирования выработки PAR, могут помочь понять, почему у людей с геном болезни Хантингтона значительно ниже уровень заболеваемости раком.
Это наблюдение поднимает вопрос о том, может ли генетическая мутация обеспечивать преимущество выживания за счет снижения риска развития рака, даже если она повышает восприимчивость к БХ. В настоящее время исследователи изучают возможность использования новых препаратов, снижающих уровень Хантингтина, которые находятся на стадии клинических испытаний, для лечения рака.
Труант отметил текущее сотрудничество с Центром Макмастера по открытию в области исследований рака для дальнейшего изучения того, как ингибиторы PARP могут влиять как на нейродегенеративные заболевания, так и на рак. Это открывает возможности для будущих исследований препаратов, одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), с целью оценки их полезности для лечения более широкого спектра нейродегенеративных заболеваний, заключают авторы.